Ocorrência rara de amiloidose por transtirretina na segunda década de vida / Rare occurrence of transthyretin amyloidosis in the second decade of life

INTRODUÇÃO: Sendo p.V50M e p.V142I as variantes mais comuns associadas à amiloidose por transtirretina hereditária (ATTRh), pode haver uma errônea correlação de que a doença se manifeste apenas em idosos já que a apresentação clínica em seus portadores geralmente se inicia tardiamente, em meia idade e acima de 60 anos, respectivamente. Entretanto, existem outras variantes que podem determinar quadro clínico mais grave e precoce. Descrevemos uma série de casos com início em idade inferior a 25 anos associados à identificação de variante rara no gene TTR. MÉTODOS: Estudo observacional de série de casos RESULTADOS: Três pacientes (p) masculinos, aparentados, portadores de ATTRh confirmada por teste molecular positivo para a variante patogênica p.F64S, com idade média de apresentação clínica de 19±3 anos. Características basais dos p expressas na tabela 1. Todos os p apresentavam fenótipo misto, sendo portadores de polineuropatia grave, disautonomia (expressa por disfunção erétil, hipotensão e alterações digestivas) e cardiopatia em graus variáveis, mais evidente no p com instalação da doença há mais tempo. Espessura média do septo de 15,6±4 mm e de 13±3 mm, da parede posterior. Um p apresentou derrame pericárdico volumoso recorrente. Nenhum óbito ocorreu durante o seguimento. Todos os p receberam tratamento específico para amiloidose: o caso índice foi submetido a transplante hepático, outro está recebendo um silenciador gênico (eplontersen em protocolo clínico) e, o último, em uso de tafamidis 20mg. DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: descrevemos 3 p aparentados, que apresentaram os primeiros sintomas de ATTRh aos 20 anos de idade com fenótipo misto (polineuropatia e cardiopatia), determinada pela variante p.F64S. Esta variante é muito rara e encontramos 7 casos descritos na Literatura, todos muito jovens que apresentaram fenótipo predominante de polineuropatia, mas a maioria com cardiopatia associada. A variante p.V50M também pode ocorrer em jovens na forma precoce da doença, porém isto ocorre em torno da terceira década de vida. Conclui-se que a amiloidose não deve ser encarada como uma doença exclusiva da população idosa. A forma hereditária pode ocorrer em p mais jovens e a idade de início do quadro dependerá da variante encontrada. Deve-se, portanto, considerar amiloidose como diagnóstico diferencial das hipertrofias ventriculares em jovens.

World Heart Federation Consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM).

Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) is a progressive and fatal condition that requires early diagnosis, management, and specific treatment. The availability of new disease-modifying therapies has made successful treatment a reality. Transthyretin amyloid cardiomyopathy can be either age-related (wild-type form) or caused by mutations in the TTR gene (genetic, hereditary forms). It is a systemic disease, and while the genetic forms may exhibit a variety of symptoms, a predominant cardiac phenotype is often present. This document aims to provide an overview of ATTR-CM amyloidosis focusing on cardiac involvement, which is the most critical factor for prognosis. It will discuss the available tools for early diagnosis and patient management, given that specific treatments are more effective in the early stages of the disease, and will highlight the importance of a multidisciplinary approach and of specialized amyloidosis centres. To accomplish these goals, the World Heart Federation assembled a panel of 18 expert clinicians specialized in TTR amyloidosis from 13 countries, along with a representative from the Amyloidosis Alliance, a patient advocacy group. This document is based on a review of published literature, expert opinions, registries data, patients' perspectives, treatment options, and ongoing developments, as well as the progress made possible via the existence of centres of excellence. From the patients' perspective, increasing disease awareness is crucial to achieving an early and accurate diagnosis. Patients also seek to receive care at specialized amyloidosis centres and be fully informed about their treatment and prognosis.

Pericardite constritiva com necrose caseosa: uma associação nunca descrita / Constrictive pericarditis with caseous necrosis: an association never described

INTRODUÇÃO: Dá-se o nome de necrose caseosa à ocorrência de liquefação do cálcio e formação de pseudotumor no anel fibroso da valva mitral, onde costuma haver intenso depósito de cálcio. Não há descrição na literatura desta ocorrência na pericardite constritiva. Na valva mitral, ocorre com maior frequência nas mulheres idosas e é associada com insuficiência renal e hipertensão arterial. MÉTODOS: estudo observacional de serie de casos. RESULTADOS: relato de quatro pacientes, três deles do sexo masculino, idade média de 48 ± 13 anos, sendo que toda amostra se apresentou com quadro clínico de Insuficiência Cardíaca classe funcional IV por Pericardite Constritiva. Pacientes apresentavam poucas comorbidades, sendo a hipertensão arterial sistêmica e o hipotireoidismo as mais frequentes, com ambas as prevalências de 50%. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo preservada em todos os pacientes e hipertensão pulmonar em 50% deles. Hipertensão pulmonar presente em 75% da amostra (Pressão sistólica da artéria pulmonar média de 40 ± 6 mmHg). Todos foram submetidos à tomografia de tórax que evidenciou intensa calcificação pericárdica e massas de contornos irregulares, com área central mais clara circundada por fina camada calcificada ("Figura 1"). Todos foram submetidos ao tratamento cirúrgico (pericardiectomia) sendo evidenciada, na cirurgia, a presença de pseudotumores preenchidos por material pastoso de consistência de "pasta de dente", semelhante ao descrito na necrose caseosa da valva mitral. CONCLUSÃO: descrevemos ocorrência de necrose caseosa na pericardite constritiva, ainda não descrita na literatura. Pelo aspecto de imagem e pelo conteúdo, consideramos tratar-se da mesma patologia. Nestes casos descritos, havia calcificação intensa, levando-se a cogitar que a necrose caseosa está relacionada a esta ocorrência.

World heart federation consensus on Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy (ATTR-CM)

Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) is a progressive and fatal condition that requires early diagnosis, management, and specific treatment. The availability of new disease-modifying therapies has made successful treatment a reality. Transthyretin amyloid cardiomyopathy can be either age-related (wild-type form) or caused by mutations in the TTR gene (genetic, hereditary forms). It is a systemic disease, and while the genetic forms may exhibit a variety of symptoms, a predominant cardiac phenotype is often present. This document aims to provide an overview of ATTR-CM amyloidosis focusing on cardiac involvement, which is the most critical factor for prognosis. It will discuss the available tools for early diagnosis and patient management, given that specific treatments are more effective in the early stages of the disease, and will highlight the importance of a multidisciplinary approach and of specialized amyloidosis centres. To accomplish these goals, the World Heart Federation assembled a panel of 18 expert clinicians specialized in TTR amyloidosis from 13 countries, along with a representative from the Amyloidosis Alliance, a patient advocacy group. This document is based on a review of published literature, expert opinions, registries data, patients' perspectives, treatment options, and ongoing developments, as well as the progress made possible via the existence of centres of excellence. From the patients' perspective, increasing disease awareness is crucial to achieving an early and accurate diagnosis. Patients also seek to receive care at specialized amyloidosis centres and be fully informed about their treatment and prognosis.

Pericardite constritiva com necrose caseosa: uma associação nunca descrita / Constrictive pericarditis with caseous necrosis: an association never described

INTRODUÇÃO: Dá-se o nome de necrose caseosa à ocorrência de liquefação do cálcio e formação de pseudotumor no anel fibroso da valva mitral, onde costuma haver intenso depósito de cálcio. Não há descrição na literatura desta ocorrência na pericardite constritiva. Na valva mitral, ocorre com maior frequência nas mulheres idosas e é associada com insuficiência renal e hipertensão arterial. MÉTODOS: estudo observacional de serie de casos. RESULTADOS: relato de quatro pacientes, todos do sexo masculino, idade média de 51 ± 17 anos, sendo que toda amostra se apresentou com quadro clínico de Insuficiência Cardíaca classe funcional IV por Pericardite Constritiva. Pacientes apresentavam poucas comorbidades, sendo a hipertensão arterial sistêmica a mais frequente, com prevalência de 50%. Fração de ejeção de ventrículo esquerdo preservada em todos os pacientes e hipertensão pulmonar em 50% deles. Características demográficas e comorbidades listadas na "Tabela 1". Todos foram submetidos à tomografia de tórax que evidenciou intensa calcificação pericárdica e massas de contornos irregulares, com área central mais clara circundada por fina camada calcificada ("Figura 1"). Todos foram submetidos ao tratamento cirúrgico (pericardiectomia) sendo evidenciada, na cirurgia, a presença de pseudotumores preenchidos por material pastoso de consistência de "pasta de dente", semelhante ao descrito na necrose caseosa da valva mitral. CONCLUSÃO: descrevemos ocorrência de necrose caseosa na pericardite constritiva, ainda não descrita na literatura. Pelo aspecto de imagem e pelo conteúdo, consideramos tratar-se da mesma patologia. Nestes casos descritos, havia calcificação intensa, levando-se a cogitar que a necrose caseosa está relacionada a esta ocorrência.

Cardiac amyloidosis: rare association of VAL142ILE and VAL50MET pathogenic variants

INTRODUCTION: Cardiac amyloidosis is a underdiagnosed cause of heart failure. Hereditary transthyretin amyloidosis can occur in more than 130pathogenic variants with variable clinical presentation depending on the type of mutation. They two main phenotypes are peripheral polyneuropathy and amyloidotic heart disease. The variant Val50t is the most prevalent in the world and most important representative of the polyneur phenotype. Val142Ile is the second most prevalent and is mostly expressed with heart disease. We describe a patient who presents a rare association of these two pathogenic variants in composed heterozygosity. Case report: A 66-year-old black male patient from Juazeiro-BA, previously healthy, with a family history of neuropathy and heart disease in two brothers who died with 64 and 73 years old. She had altered sensitivity in the tips of her fingers, hands and feet, burning pain and reduced strength in her left leg and both hands for tree years. She also reported weight loss of 9 kg in two years, dizziness when assuming an orthostatic position and early satiety. Cardiological complaints were just heart palpitations during exercise and lower limb edema. In physical examination she presented with postural hypotension, rediced grip strength and pinching movement in the fingers and atrophy of the intrinsic muscles of the hands. Electrocardiogram: left anterior fascicular block and inactive zone of inferior and anterior walls. Echocardiogram: preserved left ventricle ejection fraction (global longitudinal strain of -8.7%), grade III diastolic dysfunction and enlargement of the left ventricle wall (20mm) and interatrial septum (9mm). Pyrophosphate scintigraphy showed pergini grade 3 uptake with a 2.22 rate. Genetic sequencing demonstrated the presence of two pathogenic variants on chromosome 18, both in heterozygosity: Val50Met and VAL142Ile. CONCLUSION: an association of two pathogenic variants is rare and is associated with a more severe expression of the disease and worse prognosis. In this case the apresentation was mixed: heart disease, polyneuropathy and dysautonomia, with a predominance of the last one. Heart disease symptoms were not exuberant, perhaps because of the physical limitation of the patient. However, the uptake of pyrophosphate on scintigraphy was much more intense than usual, suggesting high degree of deposit and worse prognosis.

Amiloidose por transtirretina: experiência de centro de referência / Transthyretin amyloidosis: referral center experience

INTRODUÇÃO: A criação de centros de referência em doenças específicas torna possível o ganho de expertise e fornecer aos pacientes e seus familiares a possibilidade de tratamento de alta qualidade. Descrevemos neste estudo a experiência de um centro de referência em amiloidose que iniciou suas atividades em 2018. OBJETIVO: Descrever características clínicas e sobrevida de pacientes de centro de referência em amiloidose cardíaca no período de 2018 a 2022 RESULTADOS: 317 pacientes foram avaliados por procura espontânea e encaminhamentos de outros serviços. Foi feito diagnóstico de amiloidose em 112p. Destes, 61 p tinham amiloidose hereditária (ATTRH), 31 p de amiloidose tipo wild-type (ATTR-wt); 19 p de amiloidose de cadeias leves e um p tinha amiloidose AA. 40 p apresentavam variante patogênica sem manifestação clínica de doença. Nos 101 p portadores de variantes patogênicas no gene da TTR, a mais prevalente foi a Val142Ile, em 70 p (69,3%), seguida da Val 50Met 19p (18,8%), Ala39/Asp em cinco pacientes (4,9%), da Glu109Lys em quatro pacientes (3,9%) e da Ala117Ser em três pacientes de Taiwan (2,9%). Um (1) p tinha associação de dupla mutação, da Val142Ile e Val50Met. Ocorreram 23 óbitos entre os pacientes com amiloidose clínica por transtirretina , o que perfaz uma mortalidade de 23%. Destes óbitos 16 (23%) eram da mutação Val142, 1 (3,9%) era da mutação Glu109Lys, um (4,9%) óbito não cardiovascular era da mutação Ala39/Asp e cinco (16%) eram ATTR-wt. Entre os 163 p com diagnóstico de amiloidose e portadores de variante patogênica, 100 (61,3%). 26 p foram incluídos no registro global THAOS, 11 p foram incluídos no estudo Apollo B que avalia o papel do patsiran na melhora clinica avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos e nove p foram incluidos no estudo Cardio-TTRansform que avaliará o papel do eplontersen na mortalidade e eventos clinicos recorrentes. Comentários e CONCLUSÃO: Apesar de ainda considerada uma doença rara, o número de pacientes avaliados em quatro anos, ratifica a ideia de que na verdade é uma doença subdiagnosticada. No registro global THAOS, há dados que possibilitam a conclusão de que no Brasil a mutação mais prevalente é a Val50Met. Isto ocorre porque um único centro (CEPARM) anteriormente incluía os seus pacientes que apresentavam fenótipo neurológico predominante. No nosso centro de amiloidose cardíaca, a mutação mais prevalente foi a Val142Ile. A mortalidade observada foi elevada, comprovando que a amiloidose cardíaca é uma doença com mau prognóstico.

Marcapasso definitivo em jovens: estudo genético pode diagnosticar etiologia / Definitive pacemaker in young people: genetic study can diagnose etiology

INTRODUÇÃO: Algumas doenças raras estão associadas a bloqueios atrioventriculares e necessidade de implante de marcapasso definito. Com a introdução do estudo genético na prática clínica, é hoje possível além do diagnóstico destas doenças, indicar tratamento se disponível e o screening familiar. Cardiologistas clínicos lidarão com mais frequência com estas condições. Descrevemos três casos de pacientes jovens que foram submetidos a implante de marcapasso e permaneceram por muitos anos sem diagnóstico da doença básica que foi posteriormente elucidada pelo estudo genético. RESULTADOS: Paciente 1: 54 anos, feminina, por apresentar episódios frequentes de palpitações, foi feito diagnóstico de fibrilação atrial e foi indicado cardioversão elétrica. Após cardioversão, evoluiu com bradicardia sinusal importante, sintomática, com FC inferior a 40bpm, motivo pelo qual foi submetida a implante de marcapasso. Teve boa evolução. Os seus dois filhos homens, de 22 e 23 anos passaram também a apresentar episódios de fibrilação atrial. O estudo genético revelou a presença de mutação no gene PRKAG2. Paciente 2: 42 anos, evoluiu com "silêncio" atrial, com FC inferior a 40bpm, sendo indicado implante de marcapasso definitivo. Posteriormente sua filha, de 23 anos, apresentou bloqueio AV 2:1. Estudo genético evidenciou mutação no gene EMD associado a distrofia muscular de EmeryDreifuss tipo um ligada ao cromossomo X. Paciente 3: 43 anos, feminina, apresentou episódio de síncope. Evoluiu com bradicardia sinusal sintomática e ecocardiograma normal. Sua sobrinha de 17 anos após consulta oftalmológica que identificou córnea verticilata fez estudo genético que identificou doença de Fabry. No screening familiar, a p fez estudo genético que também identificou a mutação. Repetiu o ecocardiograma que demonstrou hipertrofia de todas as paredes, com septo e parede lateral de 14mm. Comentários e CONCLUSÃO: Nos três casos descritos, a história familiar foi o fator que levou a indicação de estudo genético, o que ocorreu muitos anos após o implante de marcapasso definitivo. Em apenas um paciente, foi considerado tratamento específico (reposição enzimática). O motivo da indicação do marcapasso foi, em todos, bradicardia sinusal inapropriada. Apesar do "silêncio atrial" ser considerado patognomônico da distrofia de EmeryDreifuss, este diagnóstico não foi cogitado no momento do implante. Concluimos que a realização do estudo genético pode ser útil para o diagnóstico da doença de base em pacientes jovens, principalmente se têm história familiar.

Diagnostico diferencial das cardiomiopatias que cursam com hipertrofia ventricular / Differential diagnosis among cardiomyopathies that evolve with ventricular hypertrophy

O diagnóstico diferencial das cardiomiopatias que evoluem com hipertrofia ventricular é, com frequência, desafiador. Dados demográficos, características fenotípicas, evolução e exames complementares são parâmetros que podem auxiliar. No período neonatal, a doença de Pompe e a cardiomiopatia hipertrófica (CMH) são mais comuns. Em crianças e adolescentes, a doença de Fabry e a ataxia de Friedreich são as mais encontradas. Em adultos, as mais frequentes são CMH, cardiopatia hipertensiva, doença de Fabry(4ª década de vida) e amiloidose em idosos. A herança genética pode interferir na maior prevalência entre os sexos, a exemplo da doença de Fabry que está ligada ao cromossomo X. O acometimento pode não ser isolado no coração, por exemplo, presença de angioqueratomas, córnea verticilata, acroparestesias e síndrome nefrótica na doença de Fabry e púrpura periorbitária, opacidade vítrea, olho seco, síndrome do túnel do carpo, polineuropatia periférica e macroglossia na amiloidose cardíaca. Um eletrocardiograma com sobrecarga ventricular e padrão sobrecarga (strain) são comuns na CMH e na doença de Fabry. A preservação apical (apical sparing) no ecocardiograma e na cintilografia com pirofosfato grau 3 reforçam amiloidose.Os padrões de realce tardio na ressonância magnética com localização inferolateral basal e o rastreio pelo mapa T1 baixo são fortemente associados à doença de Fabry. Apesar dos avanços nos métodos diagnósticos, a ferramenta principal persiste sendo a alta suspeição clínica.

Amiloidose cardíaca ou cardiomiopatia hipertrófica? estudo genético positivo simplifica ou dificulta o diagnóstico? / Cardiac amyloidosis or hypertrophic cardiomyopathy? Does positive genetic study simplify or hinder the diagnosis?

INTRODUÇÃO: Em pacientes com hipertrofia ventricular concêntrica, o diagnóstico diferencial inclui principalmente Cardiomiopatia Hipertrófica, Doença de Fabry e Amiloidose Cardíaca. Por estas doenças terem, em alguns casos, etiologia genética, o reconhecimento de uma mutação patológica pode ser considerada o elemento principal para o diagnóstico diferencial. Descrevemos um caso em que o estudo genético não foi decisivo para o diagnóstico. Relato de caso: 46 anos, masculino, assintomático até há 3 anos, quando apresentou subitamente palpitação com pulso irregular. Evoluiu com dispneia e dor precordial progressiva aos esforços e parestesia em membro superior direito de longa duração. Exame físico com sopro sistólico em bordo esternal esquerdo com aumento após manobra de Valsalva. ECG: ritmo sinusal sobrecarga ventricular esquerda, com alteração de repolarização ventricular. Ecocardiograma: espessura septal 25mm parede lateral: 11mm, fração de ejeção de 68%, gradiente medioventricular de 56mmHg com aumento para 80mmHg com manobra de Valsalva. Foi feito diagnóstico de Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva. No screening familiar, identificado filho com 14 anos com o mesmo diagnóstico. Foi solicitado estudo genético para Amiloido se pela queixa compatível com neuropatia, que foi positivo para a mutação no gene da transtirretina Val142I1e patogênica, em heterozigose. A cintilografia com pirofosfato foi negativa para amiloidose (Grau 1). Foi indicada ablação septal com radiofrequência com melhora significativa dos sintomas e melhora da restrição funcional no teste cardiopulmonar (VO2 pico 60% do predito antes e 76% após ablação). Realizou painel NGS para CMH que evidenciou além da variante patogênica no gene da TTR, outra mutação no gene da tropomiosina (TPM1). Discussão e conclusão: o encontro de uma mutação patogênica no gene da transtirretina geralmente direciona o diagnóstico para amiloidose. No entanto, no presente caso, o fenótipo era compatível com CMH por haver obstrução intraventricular e um familiar jovem com fenótipo semelhante. O painel para CMH realizado posteriormente, evidenciou a presença de duas mutações, uma no gene da Tropomiosina e uma no gene da Transtirretina, portanto configuranda situação de genótipo e fenótipo de CMH e portador do gene sem fenótipo de Amiloidose. Concluimos que o estudo genético para uma mutação específica apesar de defini claramente a presença da mutação, não esclarece ser esta a causa do fenótipo.

Regressão do depósito amiloide e normalização da função ventricular em paciente com amiloidose de cadeias leves tipo Kappa / Regression of amyloid deposit and normalization of ventricular function in a patient with Kappa-type light chain amyloidosis

INTRODUÇÃO: A amiloidose por depósito de cadeias leves (AL) é reconhecida como um tipo de amiloidose associado a quadro clínico devastador e prognóstico sombrio se diagnosticada tardiamente. É por este motivo considerada uma urgência médica, pelo fato do tratamento precoce modificar radicalmente a evolução. A presença de sintomas graves de cardiopatia geralmente empobrece o prognóstico e contraindica o transplante de medula óssea (MO). Descrevemos um caso de evolução favorável de amiloidose AL com tratamento medicamentoso. Caso Clínico: paciente de 83 anos, hígido, realizando atividade física intensa, apresentou subitamente piora significativa da capacidade funcional, evoluindo para dispneia aos pequenos esforços e em repouso, em 3 meses de evolução. Foi internado para compensação do quadro em UTI por duas ocasiões, em anasarca, necessitando drogas vasoativas. Realizou ecocardiograma que evidenciou espessura de septo de 19 mm e parede posterior de 17mm, fração de ejeção de 62%, relação E/e'19, e eletrocardiograma com ritmo sinusal e padrão de baixa voltagem no plano frontal. Relação kappa/lambda de 94,6 (valor de referência de 0,26 a 1,65). Foi submetido a biopsia de MO e de gordura abdominal, a imunohistoquímica da MO evidenciou infiltrado intersticialde células plasmocitárias monoclonais para cadeias leves kappae a de gordura abdominal corou com vermelho Congo. Foi submetido aovesquema CyBorD por 1 mês (Ciclofosfamida, Bortezomibe e Dexametasona) Ecocardiograma realizado após 1 ano, evidenciou diminuição significativa da espessura de paredes (septo de 13mm e parede posterior de 12mm). Em 1 ano e 6 meses, o ecocardiograma era normal, com espessura de septo e de parede posterior de 10mm, relação E/e'de 10. COMENTÁRIOS: O diagnóstico de amiloidose de cadeias leves é realizado de forma relativamente simples, com a dosagem da relação kappa/lambda quando esta está muito elevada. Neste caso, a evolução foi muito favorável, com regressão da cardiopatia provavelmente pelo diagnóstico ter sido precoce. O ecocardiograma foi o elemento determinante do diagnóstico e evolução. CONCLUSÃO: A amiloidose de cadeias livres leves tipo Kappa pode ter uma evolução extremamente favorável quando o diagnóstico é feito precocemente, portanto o reconhecimento desta patologia é fundamental para a melhora do prognóstico.